Может ли болезнь Альцгеймера быть вызвана инфекцией?


Все исследования болезни были сосредоточены на бляшках в головном мозге. Но некоторые ученые считают, что вирусы и бактерии играют определенную роль, и их мнение набирает обороты.


 Давангере Девананд, невролог из Медицинского центра Колумбийского университета, прочесывая горы научных данных о болезни Альцгеймера, наткнулся на удивительную идею: может ли инфекция быть причиной болезни?

«Я искал подход к лечению болезни Альцгеймера, который имел бы разумные шансы на успех, — говорит он. «Я нашел эту старую теорию 35-летней давности, которая связывала вирусы герпеса с болезнью, и были все эти косвенные доказательства».

Чем дальше смотрел на это  Девананд, тем больше он находил. С середины 80-х годов горстка ученых по всему миру упорно преследовала идею о том, что вирус или бактерия могут играть роль в болезни Альцгеймера, несмотря на почти полную антипатию со стороны тех, кто изучает более общепринятые теории об этой болезни. Коллеги отнеслись к ним с пренебрежением, ведущие научные журналы и конференции отвергли их работу, а финансирование было прекращено, но медленно и верно они создавали все более убедительные аргументы.

В частности, доказательства указывали на вирус простого герпеса 1 (ВПГ-1) — патоген, обнаруженный у 70% населения Великобритании и являющийся причиной орального герпеса, — как на наиболее подозреваемого. Исследования, проведенные в Великобритании , Франции и Скандинавии , показали, что люди, инфицированные герпесом, чаще болеют болезнью Альцгеймера. Когда профессор Рут Ицхаки из Института старения населения Оксфордского университета, которая сделала больше, чем любой другой ученый, для изучения теории болезни Альцгеймера, вызванной вирусом простого герпеса-1, исследовала посмертные образцы мозга пациентов, она обнаружила большее количество ДНК вируса, чем у людей, перенесших болезнь Альцгеймера. не умер от болезни.


«Затем было исследование, проведенное в 2018 году в Тайване, которое было довольно драматичным», — говорит Девананд. «Когда людей с герпесом лечили стандартным противовирусным препаратом, это снижало риск развития деменции в девять раз».

Девананд был заинтригован, потому что, хотя основные признаки болезни Альцгеймера хорошо известны, мы до сих пор мало знаем о том, что ее вызывает. Мы знаем, что внутри мозга образуются токсичные бляшки и сплетения, вызывающие повреждающее воспаление и гибель клеток мозга. Определенные гены и факторы образа жизни, такие как одиночество, малоподвижный образ жизни и неправильное питание, могут увеличить риск развития болезни Альцгеймера, но как и почему она начинается, остается загадкой. Может ли вирус быть дымящимся пистолетом, который искали ученые?

Другие предположили, что различные бактерии также могут быть способны инициировать нейродегенерацию, которая приводит к болезни Альцгеймера. Chlamydia pneumoniae, которая вызывает заболевание легких, Borrelia burgdorferi, которая связана с болезнью Лайма, и даже инфекции десен были выдвинуты в качестве возможных триггеров.

Основная идея того, почему такие вирусы, как ВПГ-1, и, возможно, бактерии могут вызывать болезнь Альцгеймера, заключается в том, что они вторгаются в организм, прежде чем проникнуть в центральную нервную систему и попасть в мозг где-то в среднем возрасте. Оказавшись там, они остаются бездействующими в течение многих лет, прежде чем снова активируются в пожилом возрасте, либо потому, что стареющая иммунная система больше не может контролировать их, либо что-то еще — травматический эпизод, травма головы или, возможно, другая инфекция — побуждает их к жизни. . После пробуждения — согласно теории — они начинают сеять хаос.

Долгое время неврологи считали эти идеи фантастичными, пока не появилось все больше и больше неопровержимых доказательств роли возбудителей в хронических заболеваниях. В прошлом году вирус Эпштейна-Барр был определен как основной фактор риска рассеянного склероза, в то время как другие исследования показали, что приступ кори через много лет может привести к прогрессирующему неврологическому расстройству, называемому подострым склерозирующим панэнцефалитом.

Поэтому, когда Девананд обратился в Национальный институт старения США за грантом в несколько миллионов долларов для проведения клинических испытаний, чтобы выяснить, может ли противовирусный препарат от герпеса под названием валацикловир замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера у пациентов на ранних стадиях болезни, они согласились поддержать его.

Текущее испытание, которое, как ожидается, будет завершено к началу 2024 года, может иметь серьезные последствия для нашего взгляда на болезнь.

На протяжении десятилетий в центре внимания почти всех усилий по борьбе с болезнью Альцгеймера находился белковый фрагмент, называемый бета-амилоидом, который часто называют просто амилоидом. Ортодоксальные теории болезни Альцгеймера предполагают, что он накапливается в мозгу как своего рода токсичные отходы, вызывая характерные бляшки, которые убивают клетки мозга и приводят к болезни. Финансирующие органы и разработчики лекарств в значительной степени избегали альтернативных объяснений того, почему может возникнуть болезнь Альцгеймера, и вместо этого продолжали вкладывать ресурсы в исследования амилоида.

Я считаю, что бляшки, которые мы видим в мозгу людей с болезнью Альцгеймера, на самом деле возникли как способ защитить мозг.
Рудольф Танзи


Но ученые начинают показывать, что амилоидная и микробная теории болезни Альцгеймера могут не исключать друг друга. Хотя амилоид долгое время считался главным злодеем, некоторые ученые считают, что на самом деле он является ключевым элементом защитных механизмов нашего мозга от внешних угроз. Пятнадцать лет назад Рудольф Танци, профессор неврологии Гарвардской медицинской школы, обнаруживший многие ключевые гены, связанные с болезнью Альцгеймера, сделал удивительное открытие : амилоид обладает антимикробными свойствами, помогая защитить мозг от любого вторжения патогена. Спустя более десяти лет экспериментов он разработал жизнеспособную теорию образования бляшек.

«Когда инфекция атакует ваш мозг, ваша первая реакция — эти маленькие липкие пептиды, которые связываются с микробом, склеивают его в шар и ловят в ловушку», — говорит он. «Мы обнаружили, что амилоид является одним из основных пептидов в мозгу, который преследует микробы. Я считаю, что бляшки, которые мы видим в мозгу людей с болезнью Альцгеймера, на самом деле возникли как способ защиты мозга».

По словам Танзи, на протяжении большей части нашей жизни наше тело способно беспрепятственно очищать эти скопления амилоида. Иммунные клетки, известные как микроглия, очищают мозг от мусора, пожирающего его во время глубокого сна. Но с возрастом эта тонко настроенная система может разрушиться, и если амилоид останется в мозгу, он в конечном итоге причинит нам вред.


Даже новое лекарство, нацеленное на амилоид, такое как леканемаб, показало лишь незначительные преимущества. 

Люди с определенными генетическими уязвимостями, такими как вариант гена APOE4, обнаруженный у 25% населения в целом, не могут выводить амилоид так же эффективно, как другие, а это означает, что вероятность его накопления выше. Старение также ослабляет иммунную систему, облегчая проникновение патогенов в мозг и образование большего количества амилоида.

«Когда вы становитесь старше, ваша иммунная система начинает ослабевать, и барьер между кровотоком и мозгом уже не тот, что раньше», — говорит Танзи. «Итак, вы создаете идеальный шторм, потому что микробы могут лучше размножаться, а мозг не очищается от амилоида так, как раньше».

Хьюго Лёвхейм, исследователь гериатрической медицины в Университете Умео, говорит, что мы также знаем, что такие факторы образа жизни, как социальная изоляция и малоподвижный образ жизни, могут ослабить иммунную систему. Он предполагает, что это может иметь два последствия: организму становится труднее контролировать такие микробы, как ВПГ-1, а затем он не может очистить образовавшиеся бляшки.

«Мы знаем, что психологические факторы или стресс могут повлиять на риск неспособности контролировать инфекцию, вызванную вирусом герпеса, в определенный момент времени», — говорит Лёвхейм.

Бремя болезни Альцгеймера и всех форм слабоумия на пациентах, семьях и обществе в целом невыразимо велико. Прогнозируется, что к следующему году в Великобритании будет более 1 миллиона человек, живущих с деменцией, и наша система здравоохранения не в состоянии справиться с ними. Общая стоимость лечения деменции в этой стране составляет около 34,7 млрд фунтов стерлингов в год, но самые суровые статистические данные свидетельствуют о том, что две трети этого бремени покрываются самими семьями либо в рамках неоплачиваемого ухода, либо в рамках частной социальной помощи.

Но ландшафт лечения болезни Альцгеймера не может быть более скудным. Почти все клинические испытания лекарств, направленных на снижение количества амилоида в головном мозге, не помогли остановить болезнь. Даже леканемаб, новое лекарство от болезни Альцгеймера, нацеленное на амилоид, которое попало в заголовки газет в конце 2022 года, предлагает лишь незначительные преимущества в замедлении потери памяти. Медицинский химик Дерек Лоу, который ведет блог о фармацевтической промышленности для журнала Science , отметил, что леканемаб показывает, что, хотя амилоид определенно участвует в развитии болезни Альцгеймера, вряд ли он является ее основной причиной.

«Леканемаб действительно продемонстрировал значительный клиренс амилоида в головном мозге, поэтому он определенно работает по назначению», — пишет Лоу. «Тот факт, что препарат оказывает такое влияние на амилоид и при этом едва замедляет течение болезни, подтверждает эту точку зрения».

Некоторые ученые подозревают, что причина, по которой антиамилоидные препараты оказались неэффективными в лечении болезни Альцгеймера, заключается в том, что мы назначаем их слишком поздно, спустя годы или десятилетия после того, как бляшки начали накапливаться. К этому моменту это широко распространенное нейровоспаление, которое убивает клетки, поэтому некоторые компании, такие как швейцарская AC Immune, теперь стремятся воздействовать на пути воспаления в мозге болезни Альцгеймера.

Хотя антиамилоидные препараты можно было бы опробовать на людях среднего возраста, чтобы посмотреть, остановит ли это их заболевание, Танци говорит, что затраты на это, вероятно, будут нецелесообразными. «Если бы у каждого американца сегодня был анализ крови на амилоид, 40 миллионов узнали бы, что им нужно что-то с этим делать», — говорит он. «Но если у вас есть антиамилоидные препараты, которые стоят 26 000 долларов в год, удачи, если вы доведете их до 40 миллионов человек, особенно если каждому из них потребуется три МРТ-сканирования в год, чтобы убедиться, что у них нет отеков или кровоизлияний в головной мозг. побочный эффект».

Вместо этого, если ученые смогут получить еще какие-то доказательства того, что микроб определенно провоцирует заболевание, по крайней мере, у части пациентов, это может открыть дверь для некоторых более практических инициатив по профилактике заболеваний. Одной из идей может быть обеспечение доступности противовирусных препаратов для всех людей, инфицированных герпесом, или даже поощрение вакцинации в среднем возрасте, например, против вируса ветряной оспы (VZV), вызывающего опоясывающий лишай. Было высказано предположение, что VZV способен реактивировать вирус HSV-1 из спящего состояния, и Ицхаки обнаружил, что введение людям вакцины против опоясывающего лишая, по-видимому, снижает риск развития болезни Альцгеймера.

Но болезнь Альцгеймера — дьявольски сложная болезнь, и еще многое предстоит сделать, чтобы убедить большинство ученых в том, что в ее развитии участвуют инфекции. Хотя эпидемиология и лабораторные исследования, кажется, показывают, что это возможно, несколько клинических испытаний закончились неудачей. Когда канадские ученые давали пациентам с болезнью Альцгеймера несколько антибиотиков, это не давало никаких результатов. Биотехнологическая компания Cortexyme из Сан-Франциско, теперь известная как Quince Therapeutics, потратила годы на разработку препарата, который мог бы воздействовать на Porphyromonas gingivalis , бактерии, вызывающие заболевания десен и выделяющие вредные ферменты, которые могут проникать в мозг. Но когда его испытали клинически, он также не сработал.

Танци подозревает, что мы снова можем лечить пациентов слишком поздно. «Если инфекция вызвала образование амилоида, это могло произойти 30 лет назад», — говорит он. «Прошло всего 30 лет, прежде чем вы получили достаточно нейровоспаления, чтобы заболеть».

Суд над Деванандом предоставит важные доказательства того, что делать дальше. Если это продемонстрирует какие-то признаки пользы, это может помочь убедить финансирующие организации вкладывать деньги, чтобы давать противовирусные препараты людям в возрасте от 40 до 50 лет, которые генетически подвержены риску болезни Альцгеймера, или вакцинировать большое количество людей против различных распространенных вирусов.

Девананд и такие ученые, как Ицхаки, посвятившие свою жизнь этому направлению исследований, надеются на хоть какой-то намек на то, что они на правильном пути. «В этом испытании мы не лечим болезнь, — говорит он. «Мы хотим увидеть, меньше ли у пациентов, получающих противовирусные препараты, снижение, чем у тех, кто получает плацебо. И если герпес является сопутствующим фактором, его следует лечить».